LEPTİN ve RESVERATROL ( Psikonöroimmunoloji )

Peter van der Voort'un belirttiği gibi, yoğun bakım hastalarının %90'ında belirtilen temel koşullardan biri var? Bu koşulları olan hastalar özellikle SARSCoV-2 ve COVID-19'a karşı savunmasız görünüyor. Bunun bir nedeni fazla miktarda yağ dokusuna, özellikle de viseral yağa (karın yağı) sahip olmalarıdır.

Koronavirüsün vücudumuza ACE2 (anjiyotensin dönüştürücü enzim 2) reseptörleri (Verdecchia 2020, Heialy 2020) yoluyla girdiği açıktır. Yağ dokusu bu reseptörlerin çoğuna sahiptir (Li 2020); yağ dokusu ne kadar fazla olursa, virüsün böyle bir reseptöre yakalanma şansı o kadar artar ve vücutta daha kolay yayılabilir.

Yağ dokusu, açlığı ve tokluğu düzenleyen leptin hormonunu üretir. Yağ dokusu miktarı arttıkça leptin seviyesi de artar. Bu leptin direncine yol açabilir. Leptin reseptörleri maddeye daha az duyarlı hale gelir. Kanda daha fazla leptin kalır. Her durumda, yüksek leptin seviyeleri obez bireyleri viral enfeksiyonlara karşı daha hassas hale getirir (Luzi 2020, Honce 2019).

Leptin muhtemelen NLRP3 inflamasyonun bir aktivatörü ve modülatörüdür (Fu 2017). Leptin muhtemelen NLRP3 inflamasyonunun bir aktivatörü ve modülatörüdür (Fu 2017). Ayrıca, koronavirüs leptini replikasyon stratejisi olarak kullanabilmektedir (Heialy 2020). Bu nedenle, yüksek leptin seviyelerine sahip insanlar virüsün hızlı replikasyonuna daha duyarlı olabilir.

Leptin ve / veya leptin direnci koşullara sahip olan hastalarda ağır seyredebilir. Tromboz Bu hasta grubunda ortaya çıkabilecek bir komplikasyon trombozdur. Tromboz leptin ile de ilişkilidir. Hiperleptinemi sadece obezite ile değil, aynı zamanda artmış kardiyovasküler hastalık riski ile de ilişkilidir (Schäfer 2014). Farelerde yapılan deneysel çalışmalar, leptin reseptör sisteminin bozulmasının hem arteriyel hem de venöz trombozu teşvik ettiğini göstermiştir.

Leptin, trombositlere bağlanır ve aktive olur, agregasyonu (topaklanma) arttırır. Leptin, vasküler ve enflamatuar hücrelerdeki pıhtılaşma proteinlerinin ekspresyonunu arttırır. Hiperleptinemik, obez insanlar ve kemirgenlerde leptinin vasküler progenitör hücreleri kemik iliğinden vasküler yaralanma bölgelerine transfer etme yeteneği azalır.

Bu nedenle leptin kan pıhtı oluşumunu teşvik eder ve hemostaz, pıhtılaşma ve vasküler duvar bütünlüğünü içeren çeşitli mekanizmaları etkiler (Schäfer 2014). Leptin ayrıca oksidatif stresi, inflamasyonu, trombozu, arteriyel sertliği, anjiyogenezi ve aterojenezi uyarabilir. Bu leptine bağlı etkiler kardiyovasküler hastalık gelişimine yatkın olabilir (Katsiki 2018).

İtalyan çalışmalarında, COVID-19 hastalarında akciğer kılcal damarlarında pıhtılaşma için kan trombositlerinden sorumlu kemik iliği hücreleri olan artmış megakaryosit sayısı kullanılmaktadır. İncelemelerde kılcal damarlarda aşırı yüklenme gözlendi. Bu kılcal aşırı yüklenme ve büyük kan damarlarındaki kan pıhtıları, kanın damarlardan düzgün bir şekilde akışı önlediğinde ortaya çıkıyor.

38 hastanın 33'ünde pulmoner arterlerde kan pıhtısı vardı. Bu, ciddi COVID-19 vakalarında oksijen eksikliğini açıklayabilir (Carsana 2020). Tromboz için diğer risk faktörleri COX-1, COX-2 ve yüksek PAI-1 değerleri arasındaki dengesizliktir. COX-1 ve COX-2, prostaglandinlerin üretimini etkiler. Prostaglandinler kan damarı homeostazisinde rol oynar. Bir dengesizlik kan pıhtılarının oluşumuna ve dolayısıyla tromboza yol açabilir.

COX-1 inhibisyonunun trombozun önlenmesinde önemli bir kardiyoprotektif etkisi vardır. COX-2 inhibisyonunun bir anti-enflamatuar etkisi vardır (Szewczuk 2004). Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1), insanlarda SERPINE1 geni tarafından kodlanan bir proteindir. PAI-1, plazminojen ve fibrinolizi (kan pıhtılarının fizyolojik yıkımı) aktive eden doku plazminojen aktivatörü ve ürokinazın ana inhibitörü olarak işlev gören bir serin proteaz inhibitörüdür.

Aktivatörlerinin inhibisyonu pıhtı parçalanmasını azaltabilir. Yüksek PAI-1 değerleri miyokard enfarktüsü ile ilişkilidir ve tromboz ve ateromatozis (plak oluşumu) için bir risk faktörüdür (Tomé-Carneiro 2013). Artmış PAI-1 değerleri, SARS-CoV enfeksiyonlarının önemli bir komplikasyonu olan akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) gelişiminde ve muhtemelen COVID-19'da (Whyte 2020) tutarlı bir bulgudur.

Yüksek leptin düzeyleri ve leptin direncinin teşhisi Yukarıda belirtilen koşullarda, yüksek leptin seviyeleri ve leptin direnci neredeyse her zaman bir rol oynamaktadır. Bununla birlikte, aşırı kilo olmadan da olur. Örneğin, yüksek stres, leptin düzeylerinin ve leptin direncinin artmasının önemli bir nedenidir, çünkü stres insülin direncine neden olur(Li 2013) ve insülinin leptin üzerinde doğrudan etkisi vardır.

Leptin normalde hipotalamusu vücutta depolanan enerji (yağ) miktarı hakkında bilgilendirir, bu da yemekler ve enerji homeostazının düzenlenmesi arasında bir tokluk hissine yol açar (Thaler 2010). Leptin ayrıca HPG külünün olgunlaşmasından sorumludur ve üremeye izin verir (Odle 2018).

Leptin direnci belirtileri şunları içerebilir:

Resveratrol ve Leptin:

Resveratrol leptin sekresyonunu önler (Franco 2014, Szkudelska 2009) ve leptin transkripsiyonu engeller (Ardid-Ruiz 2018). Bu etki muhtemelen ATP azalmasına yol açan yağ hücrelerindeki metabolik değişikliklerden kaynaklanmaktadır (Szkudelska 2009). Resveratrol ve resveratrol metabolitlerinin bazıları leptin mRNA düzeylerini düşürür (Eseberri 2013). mRNA, haberci RNA, DNA transkripsiyonu ve translasyonunu bağlayan bir RNA (ribonükleik asit) formudur. MRNA düşükse, leptin geninin transkripsiyonu ve translasyonu ve dolayısıyla leptin üretiminin daha düşük olduğu anlamına gelir. Resveratrol, inflamasyonda beyin bariyeri üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir (Ardid-Ruiz 2020), bu da yukarıda açıklandığı gibi obezite ile ilgilidir. Resveratrol muhtemelen beyin bariyerinde leptine yardımcı olabilir (Ardid-Ruiz 2020).

Yukarıda tarif edildiği gibi, COX-1 ve COX-2 aktivitesi prostaglandin üretimini etkiler ve prostaglandinler, tromboza yol açabileceği kan damarı homeostazisinde rol oynar. Resveratrol hem COX-1 hem de COX-2'yi inhibe ederek (Szewczuk 2004, Subbaramaiah 1998) tromboz riskini azaltmada rol oynar. Resveratrol ayrıca yüksek değerleri tromboz için bir risk faktörü olan plazminojen aktivatör inhibitörü tip-1 olan PAI-1'i düşürür (Tomé-Carneiro2013).

Resveratrol, oksidatif stres, antienflamatuar ve adipokin regülasyonu dahil olmak üzere bir dizi başka pozitif özelliğe sahiptir. Resveratrol, leptin seviyelerini düşürmeye ve tromboz riskini azaltmaya ek olarak, enfeksiyonun şiddetini azaltmaya çeşitli şekillerde katkıda bulunabilir. Yüksek leptin seviyeleri ve leptin direnci olan insanlar için, örneğin aşırı kilo, yağlanma, obezite ve tip 2 diyabet gibi durumlarda, resveratrolün önleyici olarak kullanılması faydalıdır. Yiyecekleri ayarlamak ve özellikle karbonhidrat alımını ketojenik seviyelere düşürmek (günde 20 ila maks. 50 gram), toplam kalori alımını azaltmak ve aralıklı açlık, insülinde büyük bir fark yaratabilir ve leptin düzeylerini normalleştirir.

Kaynaklar:

Ardid-Ruiz, Andrea, András Harazin, Lilla Barna, Fruzsina R. Walter, Cinta Bladé, Manuel Suárez, Maria A. Deli, en Gerard Aragonès. “The Effects of Vitis Vinifera L. Phenolic Compounds on a Blood-Brain Barrier Culture Model: Expression of Leptin Receptors and Protection against Cytokine-Induced Damage”. Journal of Ethnopharmacology 247 (30 januari 2020): 112253. https://doi.org/10.1016/j.jep.2019.112253. Ardid-Ruiz, Andrea, Maria Ibars, Pedro Mena, Daniele Del Rio, Begoña Muguerza, Cinta Bladé, Lluís Arola, Gerard Aragonès, en Manuel Suárez. “Potential Involvement of Peripheral Leptin/STAT3 Signaling in the Effects of Resveratrol and Its Metabolites on Reducing Body Fat Accumulation”. Nutrients 10, nr. 11 (14 november 2018): 1757. https://doi.org/10.3390/nu10111757 Bhatt, J. K., Thomas, S., and Nanjan, M. J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr.Res. 2012;32(7):537-541. Breuss, Johannes M., Atanas G. Atanasov, en Pavel Uhrin. “Resveratrol and Its Effects on the Vascular System”. International Journal of Molecular Sciences 20, nr. 7 (27 maart 2019). https://doi.org/10.3390/ijms20071523. Carsana L., Aurelio Sonzogni, Ahmed Nasr, Roberta Rossi, Alessandro Pellegrinelli, Pietro Zerbi, Roberto Rech, Riccardo Colombo, Spinello Antinori, Mario Corbellino, Massimo Galli, Emanuele Catena, Antonella Tosoni, Andrea Gianatti, Manuela Nebuloni, “Pulmonary post-mortem findings in a large series of COVID-19 cases from Northern Italy, medRxiv 2020.04.19.20054262; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20054262 Eseberri, Itziar, Arrate Lasa, Itziar Churruca, en María P. Portillo. “Resveratrol Metabolites Modify Adipokine Expression and Secretion in 3T3-L1 PreAdipocytes and Mature Adipocytes”. PloS One 8, nr. 5 (2013): e63918. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063918. Franco, J., P. Lisboa, N. da Silva Lima, N. Peixoto-Silva, L. Maia, E. Oliveira, M. Passos, en E. de Moura. “Resveratrol Prevents Hyperleptinemia and Central Leptin Resistance in Adult Rats Programmed by Early Weaning”. Hormone and Metabolic Research 46, nr. 10 (23 juni 2014): 728–35. https://doi.org/10.1055/s0034-1375688. Fu, Sisi, Lei Liu, Lei Han, en Yiyun Yu. “Leptin Promotes IL-18 Secretion by Activating the NLRP3 Inflammasome in RAW 264.7 Cells”. Molecular Medicine Reports 16, nr. 6 (december 2017): 9770–76. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7797. Honce R, Schultz-Cherry S. Impact of obesity on influenza A virus pathogenesis, immune response, and evolution. Front Immunol. 2019;10(MAY):1-15. doi:10.3389/fimmu.2019.01071 Katsiki, Niki, Dimitri P. Mikhailidis, en Maciej Banach. “Leptin, Cardiovascular Diseases and Type 2 Diabetes Mellitus”. Acta Pharmacologica Sinica 39, nr. 7 (juli 2018): 1176–88. https://doi.org/10.1038/aps.2018.40. Li, Meng-Yuan, Lin Li, Yue Zhang, en Xiao-Sheng Wang. “Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues”. Infectious Diseases of Poverty 9, nr. 1 (28 april 2020): 45. https://doi.org/10.1186/s40249-020-00662-x. Li, L., Li, X., Zhou, W., & Messina, J. L. (2013). Acute psychological stress results in the rapid development of insulin resistance. The Journal of endocrinology, 217(2), 175–184. https://doi.org/10.1530/JOE-12-0559 Liu K, Zhou R, Wang B, Mi MT. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2014 Jun;99(6):1510-9. Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol. 2020;(0123456789). doi:10.1007/s00592-020-01522-8 Man, Andy W. C., Huige Li, en Ning Xia. “Resveratrol and the Interaction between Gut Microbiota and Arterial Remodelling”. Nutrients 12, nr. 1 (januari 2020): 119. https://doi.org/10.3390/nu12010119. Mousavi SM, Milajerdi A, Sheikhi A, et al. Resveratrol supplementation significantly influences obesity measures: a systematic review and doseresponse meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2019;20(3):487-98. Odle, A. K., Akhter, N., Syed, M. M., Allensworth-James, M. L., Beneš, H., Melgar Castillo, A. I., MacNicol, M. C., MacNicol, A. M., & Childs, G. V. (2018). Leptin Regulation of Gonadotrope Gonadotropin-Releasing Hormone Receptors As a Metabolic Checkpoint and Gateway to Reproductive Competence. Frontiers in endocrinology, 8, 367. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00367 Saba Al Heialy 1,2, Mahmood Hachim 3, Abiola Senok 1, Ahmad Abou Tayoun 1,4, Rifat Hamoudi 3, Alawi Alsheikh-Ali 1, Qutayba Hamid 3,2. “Regulation of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in obesity: implications for COVID-19”, 18 april 2020. Sattarinezhad A, Roozbeh J, Shirazi Yeganeh B, Omrani GR, Shams M. Resveratrol reduces albuminuria in diabetic nephropathy: a randomized doubleblind placebo-controlled clinical trial. Diabetes Metab 2019;45(1):53-9 Covid-19 Leptin-Resveratrol,Mehmet Ünal Schäfer, Katrin, en Stavros Konstantinides. “Mechanisms Linking Leptin to Arterial and Venous Thrombosis: Potential Pharmacological Targets”. Current Pharmaceutical Design 20, nr. 4 (2014): 635–40. https://doi.org/10.2174/13816128113199990021. Subbaramaiah, Kotha, Wen Jing Chung, Pedro Michaluart, Nitin Telang, Tadashi Tanabe, Hiroyasu Inoue, Meishiang Jang, John M. Pezzuto, en Andrew J. Dannenberg. “Resveratrol Inhibits Cyclooxygenase-2 Transcription and Activity in Phorbol Ester-Treated Human Mammary Epithelial Cells”. Journal of Biological Chemistry 273, nr. 34 (21 augustus 1998): 21875–82. https://doi.org/10.1074/jbc.273.34.21875. Szewczuk, Lawrence M., Luca Forti, Lucia A. Stivala, en Trevor M. Penning. “Resveratrol Is a Peroxidase-Mediated Inactivator of COX-1 but Not COX-2: A MECHANISTIC APPROACH TO THE DESIGN OF COX-1 SELECTIVE AGENTS”. Journal of Biological Chemistry 279, nr. 21 (21 mei 2004): 22727– 37. https://doi.org/10.1074/jbc.M314302200. Szkudelska, K., L. Nogowski, en T. Szkudelski. “The Inhibitory Effect of Resveratrol on Leptin Secretion from Rat Adipocytes”. European Journal of Clinical Investigation 39, nr. 10 (oktober 2009): 899–905. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2009.02188.x. Szkudelska, Katarzyna, en Tomasz Szkudelski. “Resveratrol, obesity and diabetes”. European journal of pharmacology 635, nr. 1–3 (2010): 1–8. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.02.054. Thaler Joshua P., Sun Ju Choi, Michael W. Schwartz, Brent E. Wisse, Hypothalamic inflammation and energy homeostasis: Resolving the paradox, Frontiers in Neuroendocrinology, Volume 31, Issue 1, 2010, Pages 79-84, ISSN 0091-3022, https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2009.10.002. Tomé-Carneiro, Joao, Mar Larrosa, Antonio González-Sarrías, Francisco A. Tomás-Barberán, María Teresa García-Conesa, en Juan Carlos Espín. “Resveratrol and Clinical Trials: The Crossroad from In Vitro Studies to Human Evidence”. Current Pharmaceutical Design 19, nr. 34 (3 september 2013): 6064– 93. https://doi.org/10.2174/13816128113199990407. Verdecchia, Paolo, Claudio Cavallini, Antonio Spanevello, en Fabio Angeli. “The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection”. European Journal of Internal Medicine, 20 april 2020. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037. Wang, Hui, Wei Luo, en Daniel Eitzman. “Leptin in Thrombosis and Atherosclerosis”. Current Pharmaceutical Design 20, nr. 4 (31 februari 2014): 641–45. https://doi.org/10.2174/13816128113199990015. Wang, Tsu-Nai, Wen-Tsan Chang, Yu-Wen Chiu, Chun-Ying Lee, Kun-Der Lin, Yu Yao Cheng, Yi-Ju Su, Hsin-Fang Chung, en Meng-Chuan Huang. “Relationships between Changes in Leptin and Insulin Resistance Levels in Obese Individuals Following Weight Loss”. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences 29, nr. 8 (1 augustus 2013): 436–43. https://doi.org/10.1016/j.kjms.2012.08.041. Whyte, C.S., Morrow, G.B., Mitchell, J.L., Chowdary, P. and Mutch, N.J. (2020), Fibrinolytic abnormalities in acute respiratory distress syndrome (ARDS) and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19. J Thromb Haemost. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/jth.14872